林洪生 主任医师，教授，博士生导师。中国中医科学院首席研究员，国家中医管理局重点学科带头人，中国中医科学院肿瘤学科带头人，我国著名中西医结合肿瘤专家。现任全国中医肿瘤医疗中心副主任，中国中医科学院肿瘤研究所副所长，国家中医药管理局重点研究室( 肿瘤) 和细胞生物学三级实验室主任。兼任中国中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤传统医学委员会主任委员和中国临床肿瘤学会( CSCO) 常委等职，并同时担任《中华肿瘤杂志》、《临床肿瘤学杂志》及《中国新药杂志》等多家期刊编委。长期从事肿瘤的中西医结合临床和基础研究，在肿瘤治疗方面提倡以扶正培本治则为主治疗恶性肿瘤的学术观点，开展中医综合治疗防治非小细胞肺癌的系列循证医学研究，为中医药治疗肿瘤提供了客观、可信的证据，引起国内外专家的高度关注，有力地推动了中医药治疗肿瘤的国际化进程。先后参与国家多项攻关课题，主持完成了国家“十五”、“十一五”科技支撑项目中医治疗肿瘤的相关课题研究。获省部级科研成果一等奖 3 项。在基础研究方面一直致力于扶正培本中医药防治肿瘤机制研究，建立了第一个国家中医药管理局的肿瘤重点研究室，在扶正培本中药对于荷瘤机体的免疫功能调节方面进行了深入的研究。与美国国立癌症研究所分子免疫调节实验室建立了合作关系，有关研究取得重要进展。
【摘 要】 确立适合中医恶性肿瘤自身发展的疗效评价体系势在必行，并提出构建中医恶性肿瘤疗效评价体系的思路和其中存在的问题。应该在循证医学科学研究方法的指导下，建立一个规范化、标准化的综合中医肿瘤临床疗效评价体系，选择性纳入多重考量指标，同时重视生存质量及证候等反映中医特色的评价指标，最大程度提高临床疗效评价的全面性、准确性，提升研究结论的真实性、客观性，展现中医治疗恶性肿瘤的特色和优势。
中医药治疗恶性肿瘤，在稳定病灶、改善症状、提高生存质量、延长生存期及减轻放化疗毒副反应等方面独具特色。但多年来，中医肿瘤传统总结疗效的方法或只侧重于症状的改善，停留于个案报道，或仅单纯沿用国际上实体瘤疗效评价标准，往往得到“稳定”或“进展”的评价结果，一直缺乏一套完整的疗效评价体系和严谨的思路方法，导致中医药对恶性肿瘤的疗效难以得到充分验证和广泛认同。因此，确立适合中医恶性肿瘤自身发展的疗效评价体系势在必行。
1 当前肿瘤疗效评价研究现状
1. 1 实体瘤的疗效评价标准
目前实体瘤的疗效评价标准普遍沿用 1979 年 WHO 颁布的实体瘤近期疗效评价标准，以及 1999 年在此基础上修订和补充形成的 RECIST 评价标准。多年来，WHO 标准和 RECIST 标准对肿瘤疗效评价的规范化、科学化做出了巨大贡献，但也逐渐显示出局限性。WHO 标准存在没有区分可评价和可测量病灶，没有明确规定最小病灶的大小及病灶的数量，没有涉及已广泛应用的 CT、MRI 等新的影像学诊断方法等问题。RE- CIST 评价标准虽然已成为国际公认的标准，但是对于肿瘤形态不规则、瘤体在治疗后发生不均匀退缩等复杂情况的评价仍存在争议。同时，二者均以瘤体体积大小的改变作为主要评价内容，对于以稳定病灶、改善症状、提高生存质量、延长生存期及减轻放化疗毒副反应等为优势的中医治疗来说并不完全适用，不能真实、客观地体现中医治疗的价值和优势。
1. 2 临床受益反应 临床受益反应( clinical benefit response，CBR) 包括对疼痛、体力状况( KPS 评分) 及体重改变的综合评估。CBR 属于近期疗效指标，对于一些肿瘤体积大小难于评估，而疼痛等症状缓解、体力状况改善等疗效的价值明显高于瘤体缩小的病例，CBR 成为更有临床意义的评价标准，弥补了临床疗效评价工作的部分不足。
1. 3 肿瘤中远期疗效评价标准 对于肿瘤中远期疗效的评价，总生存期( overall survival，OS) 、中位生存期( median survival time，MST) 、无进展生存期 ( progression-free survival，PFS) 、肿瘤进展时间( time to progression，TTP) 、生存质量( quality of life，QOL) 等越来越成为重要的疗效研究终点。实体瘤疗效评价标准是以瘤体缩小持续4 周以上来评价疗效，主要是针对近期疗效的判定指标。 OS、MST、PFS、TTP 等对于肿瘤中远期疗效的评价着眼于更长远的治疗效果，弥补了单纯应用实体瘤疗效评价标准的局限性。而生存质量( quality of life， QOL) 作为肿瘤疗效评价的一个新的标准，各种量表的研究应用正成为热门领域，如标准化的生活质量量表 EORTC-QLQ、FACT-QLQ 等。同时，如何将这些国外制定的量表用于中医肿瘤疗效评价，如何解决中西医学治疗关注侧重点的差异，如何面对国内外测定对象文化背景、生活观念不同所致的差异，都是亟待解决的问题。
1. 4 毒副反应评价标准 抗肿瘤药物在目前的肿瘤治疗中扮演着重要角色，其相关的毒副反应同样是研究热点。肿瘤药物的毒副反应不仅影响其临床疗效，而且与肿瘤疗效存在一定关系。常见的毒副反应评价标准，如 WHO 抗癌药物毒性反应标准[1-2]、美国国家癌症研究所常规毒性判定标准 ( NCI CTC) 等，作为完善肿瘤疗效评价的重要部分，其重要性应得到更多认同。
2 建立综合的中医恶性肿瘤疗效评价体系
2. 1 多重考量指标的选择
多数学者认为，基于中医药的“整体调节”优势，在借鉴现代医学的疗效评价标准的同时，应着重选择包括肿瘤相关主症变化、证候相关指标、生存质量、生存期、肿瘤缓解率、理化检测指标等多重考量指标，从整体水平上评价中医药治疗的临床结局，有利于客观评价中医药治疗肿瘤的疗效。施志明等[1]认为，生存质量、生存时间、肿瘤缓解率是疗效评定的主要因素。张培彤[2]提出，要注重生命质量改善的评估，纳入中医辨证分型，还要评定重要的实验室检查项目。而杨宇飞等[3]提出的综合疗效判定标准，包括以局部瘤体变化、肿瘤相关主症变化、KPS 评分、体重为内容的近期疗效判定指标和以肿瘤患者的 MST 为内容的远期疗效评定标准。
2. 2 各指标的权重同样重要 在选定多维指标的基础上，各指标权重同样是关键因素。对于有中医特色的肿瘤疗效评价体系而言，以周岱翰等拟订的《实体瘤的中医肿瘤疗效评定( 草案) 》中医疗效评价标准( TCMOES) 应用最为多见[4]。周岱翰等[5]采用此疗效评价体系对 191 例中晚期 NSCLC 患者予以评价，对比西医的实体瘤疗效评价标准 ( RE- CIST) ，结果显示，中医肿瘤疗效评价系统比单纯瘤体缓解率的评价更能反映中医的疗效，具有进一步研究价值。薛暖珠等[6]也对该标准的适用性进行了研究，与周岱翰等的研究结果一致。而王济民等[7]则采用局部与全身状况综合评定方法，将 WHO 肿瘤大小变化的判定标准、主要症状及生存质量( KPS 评分分级) 作为评定指标，分别设为 50 分、 40 分、10 分，共计 100 分，用加权法综合评定。值得注意的是，各种复杂的临床情况给中医治疗恶性肿瘤疗效评价体系的建立造成了重重障碍。一方面，我们虽然在综合体系的建立以及多维指标的选择上已经达成共识，但是在重要指标的选择及其权重问题上仍存在较多分歧。部分原因来自临床恶性肿瘤患者的整体主观感觉或生存期与局部客观病灶或客观指标存在不一致性，表现为有时病灶完全消灭却导致瘤消人亡的现象; 或是患者的主观感觉良好，生存质量较高，而影像学证据却表明病灶一直在进展，甚至合并全身广泛转移的情况。另一方面，还有一些传统评价指标以外的因素，如治疗的经济负担、临床受益和毒副反应等状况，经常被忽略，且此领域的研究尚不多见; 虽然这些因素占评价体系的比重可能较小，但却是非常现实的问题。例如在目前肿瘤治疗正在转变为多学科综合治疗的大趋势下，其经济花费相对于单一治疗要大得多。患者是否有能力承担相应的治疗费用，以及肿瘤治疗中的社会效益和经济效益，都是不能忽视的现实，这就要求我们加强关注经济因素与临床疗效的统一。
3 注重凸显中医特色
3. 1 重视生存质量的评价
世界卫生组织对 QOL 的定义为: 不同文化和价值体系中的个体对他们的目标、期望、标准以及所关心事情有关的生活状况的体验[8]。随着生物-心理-社会医学模式的建立，改善和提高恶性肿瘤患者的生存质量，延长生存期，均已成为恶性肿瘤在治疗、疗效评价和判断预后方面越来越被重视的问题。1984 年，Schipper 等[9]提出“有效的治疗并不需要肿瘤的完全消退，机体的反应性对治疗最为重要”。同时越来越多的学者也认同，应该在强调加强疗效的前提下提高患者的生存质量，将生存质量的测评纳入到肿瘤疗效的评价中，并重视其对疗效评价的意义和比重。张培彤[2]认为，应将生命质量改善的记录( 包括疼痛分级、体重变化、KPS 评分、WHO 规定的化疗药物毒副作用分级改善等) 纳入中医疗效评价的标准之中。杨新中[10]认为，中医治疗肿瘤最好疗效( 100) = 最高的生活质量( 30) + 最长的生存期( 30) + 最大的肿瘤缓解率( 30) + 最小的治疗费用( 10) 。对于中医肿瘤疗效评价体系，生存质量的评定是其特色，有重要意义。一方面，中医肿瘤临床所面对的特殊患者群，使中医药主要发挥了提高生存质量及延长生存期的作用优势。接受中医治疗的患者群大多是已接受过手术和放、化疗等西医治疗手段，或复发且不能再次采用以上措施，或在确诊时就已丧失以上治疗机会，此时治疗的主要目的不是使病灶消失，而是如何减轻患者痛苦，提高生存质量，尽可能延长生存期[11]。
另一方面，中医的“整体观念”和“辨证论治”的思维体系与生存质量研究的关注点和内涵是基本一致的。中医的“整体观念”正是在疾病的诊疗过程中，全面考虑可能对人体健康产生影响的各种因素，以便采取相应的治疗和措施，更好地促进人体健康，改善生存质量。而中医辨证论治中，根据“四诊合参”所收集到的有关疾病的症状、精神心理状态及声息、气味、舌象、脉象等变化，以及局部肿块、全身形态改变等体征，进行分析、判断和治疗的过程，也正是在一个动态监测生命质量变化的基础上，随时调整治疗方案的过程[12]。
因此，只有将机体整体生存质量评价指标引入中医临床疗效评价体系当中，才能科学、全面反映其确切疗效，体现中医肿瘤治疗的特色。需要注意的是，中医肿瘤治疗尚缺乏具有中医特色的生存质量量表来支持临床、科研工作。许多医务工作者在这方面进行了大量的研究工作。林丽珠等[13]建议可在某些较为成熟量表的基础上，加入中医特色的内容，并对量表的信度、效度和灵敏度进行再评价，实现较为准确地反映中医药的疗效。杨军等[14]也对肺癌患者的生存质量评价量表进行了深入探索。但是，关于如何根据中医理论特点结合国人文化价值理念及生活习惯等本土因素，以及如何适度地参照西方现有成熟的量表，制定适合中医肿瘤临床工作的量表，仍然是普遍存在的问题，需要更多深入研究。
3. 2 完善证候疗效评价
证候是机体在疾病发展过程中某一阶段的病理概括，它包括了病变的部位、原因、性质以及机体的邪正关系，反映疾病发展过程中某一阶段病理变化的本质，是中医最基本的治疗优势。将“证候”的改善情况纳入疗效评价体临床肿瘤学杂志2013 年1 月第18 卷第1 期 Chinese Clinical Oncology，Jan. 2013，Vol.18，No.1·3·系当中，才能真正体现出中医的特色与优势，从根本上提高疗效评价结果的效度与信度。赖世隆[15]指出，完善的中医临床疗效评价指标体系应包括: 对于“病”的公认西医疗效评定标准，构成证候的若干指标变化的评定标准，以及生存质量的评定标准; 并充分肯定了证候评价对整个疗效评价体系的重要意义。对于证候的疗效评价，孙小慧等[16]认为应该借助循证医学，从典型的证候研究入手，使“证候”能够定位、定性、定量或半定量，从而建立起一整套既符合中医学基本特点又能被学术界普遍认同的证候疗效评价标准。李建生等[17]认为评价证候的途径和方法有 3 种:
( 1) 采用尼莫地平法评价某一证候的变化，( 2) 评价证候的转归规律，( 3) 结合前两种评价方法的综合评价，可能克服各自的不足，实现辨证治疗中证候转归规律结合某一证候变化评价的综合评价。同时越来越多的学者也开始考虑如何更合理地将证候指标纳入评价体系，并对该指标进行量化和标准化。王中奇等[18]主要以病灶评价、证候疗效评价和生存质量评价 3 个方面评价中医疗效，并将证候疗效评价与病灶、生存质量评价设为相同权重为 0. 3。杨宇飞等[3]进一步将与肿瘤相关的主要症状进行量化，并指出这些指标基本能反映患者的痛苦，如癌痛、食管癌吞咽困难、肺癌咳嗽咯血等。值得思考的是，一直以来传统中医疗效评价注重: 以人体生命表现于外的征象作为判断疾病疗效的指标，以中医症状的改善作为临床疗效评价的标准。但是相关症状存在着很大的主观性，描述也过于模糊，不能将之与证候标准等同视之。那么如何提取临床症状及诊断要点以形成统一的客观评价标准，并准确反映该病种的各种证型? 而且各指标的灵敏度和特异度有所差异，如何选择最具代表性、最有价值的指标? 如何区分其主次及权重? 这些问题均有待深入思考和研究。
4 提高规范化、标准化程度
目前中医药在恶性肿瘤治疗中的重要作用尚没有得到业界的广泛接受和认可，除了缺乏一套符合中医自身特色的恶性肿瘤疗效评价标准外，另一重要原因是，长久以来中医重视临床实践，而中医药的科研水平不高，科学的研究方法应用不够，可信度高的研究成果相对不足。这就需要我们在建立中医恶性肿瘤疗效评价体系时采用科学的研究方法，以提高其疗效评价的规范化、标准化程度。循证医学是指有意识地、明确地、审慎地利用当前的最佳证据制定关于个体患者的诊治方案。其核心是以现有最严谨的科学研究证据指导疾病防治策略和具体措施的制定，将循证医学应用于中医恶性肿瘤疗效评价已成为重要的发展方向。循证医学关注的对象以患者为中心，其疗效判定以患者的生活能力、生活质量、生存期等终点指标为主，这与中医以人为本、带瘤生存的理念不谋而合，采用循证医学的方法建立中医恶性肿瘤疗效评价体系可能更为有利。循证医学最看重的是证据，其证据来源有荟萃分析( Meta 分析) 、大规模多中心前瞻性随机对照的大样本病例( RCT) 等。
目前中医药系统评价及临床疗效回顾性总结的研究不能被认可，大多与提取资料不足、对资料分析的方法过于简单、对结果真实性的研究重视不够等有关，这就需要结合中医临床资料的特点，建立高质量、全面、系统的中医临床治疗信息数据库，同时提高科学研究能力。而国际公认的随机对照试验虽然应用广泛，其结论真实、可靠、客观，但是完全照搬应用于中医肿瘤疗效评价，往往不能反映中医干预的系统疗效及干预对象的个体差异，需要综合考虑这些因素，将试验方法灵活创新运用以突显中医特色。
5 结 语
几十年来，现代医学在疗效评价中一直非常重视客观治疗指标的变化，如瘤体的缩小或肿瘤细胞数目的绝对减少、肿瘤标志物的升降、血常规指标是否降到正常水平等，而对患者总体状态的关注不够，忽视了心理学、社会学、经济学等多方面的影响。基于“以人为本”、“辨证论治”等思想的指导，中医临床治疗恶性肿瘤更注重从机体生命活动的总体水平出发，全面考虑精神、心理、生活、环境等因素的影响，具有改善症状、提高生存质量、稳定病灶、疗效持久、毒副作用小、延长生存期和远期稳定率高等特点[19]。