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21例毛细胞白血病临床分析

2013-02-28 14:06 来源:360肿瘤治疗网 移动版

摘要:目的探讨初诊毛细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)患者的临床特点和治疗疗效。方法 回 顾性分析我院初诊的21例患者临床及相关实验室检查资料’结果脾大是HCL最主要的症状体征,其 次表现为全血细胞减少、骨髓增生活跃;少数患者电子显微镜可见核糖体-板层复合物;典型的毛细胞表 达 CD11c、CD25、CD123、CD103,同时还表达 CD20、CD22、CD52 和 Cyclin D1,尤其 CD103 是 HCL 较特异的 表型。核苷类似物治疗HCL疗效优于其他治疗,值得临床推荐。结论初诊的HCL临床特征与国外的 基本相似;国内以氟达拉滨为主的联合化疗方案,无明显的骨髓蓄积抑制作用,且疗效高于国外。

关键词毛细胞白血病;临床特点;免疫表型;核苷类似物

中图分类号:R733. 7 文献标识码•上 文章编号!000-8578(2012)11!365-04

o引言

毛细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)是一 种少见的慢性淋巴细胞增殖性疾病,发病率约占白 血病的2%。因其少见且临床表现复杂多样,极易 误诊或漏诊,我们回顾性分析了 21例HCL的临床 资料,并对其临床特点进行分析。

1资料与方法

1. 1 一般资料

收集青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院血液 内科2003年11月一2011年11月初诊的21例患 者,其中男17例,女4例,男女比例4.25:1,中位年 龄59. 4(42〜87)岁。所有病例的诊断和疗效标准 符合张之南《血液病诊断与疗效标准》及相关文 献[1],综合考虑患者临床症状、体征、外周血及骨髓 细胞形态、细胞化学染色、细胞免疫表型、电子显微

收稿日期2011-12-29;修回日期2012-05-24 作者单位1. 264000山东烟台,青岛大学医学院附属烟 台敏横顶医院血液内科,2.检验科

通信作者:秦友平,E-mail :qinyouping_yt@sina. com 作者简介:王慧(1978-),女,硕士,主治医师,主要从事 血液病的研究 镜、细胞遗传学检查等结果。

1.2疗效评价标准[1]

完全缓解(CR)症状与体征完全消失、血常规 恢复到正常血红蛋白)120 g/L,中性粒细胞绝对 值)1. 5 x 109/L,血小板)100 X 109/L;外周血及 骨髓中无毛细胞骨髓活检无HCL证据,网状纤维 恢复正常。部分缓解(PR)以上各项均有改善,但 未恢复到正常。血常规中三系细胞应至少有两系恢 复正常。外周血及骨髓中毛细胞减至原有的50% 以下。进步以上各指标均有进好转。血常规三系 细胞中至少一系恢复正常或接近正常。外周血及骨 髓中毛细胞减少不到50%。无效以上各指标均未 恢复正常。

2 结果

2. 1临床表现

21例患者首发症状表现为6例头晕、乏力,5 例腹胀,5例查体发现腹部包块,4例发热,2例皮肤 黏膜出血,4例恶心、纳差,2例呼吸困难,1例消化 道出血,1例进行性体重下降,1例双下肢浮肿;20 例脾脏肿大其中重度脾大(脾下缘超过脐水平线以 下)2例中度脾大(脾下缘在肋下3 cm至脐水平

线之间)例,轻度脾大(脾下缘平卧可触及或深吸 气时居肋缘下2〜3 cm)2例;8例肝肿大;6例淋巴 结肿大,主要表现为颌下、颈部、双侧腋下及腹股沟 淋巴结肿大;1例腹腔淋巴结肿大。其他少见体征 包括皮疹1例、皮肤瘀斑2例。

2.2 实验室检查

 
毛细胞白血病患者骨髓中毛细胞电子显微镜图
 

图2毛细胞白血病患者骨髓中毛细胞电子显微镜图 Figure 2 Electron microscope image of HCL


 

2. 2. 1 血常规检查 5例无贫血(110〜160 g/L) 8例轻度贫血(90〜110 g/L),6例重度贫血(30〜60 g/L),2例极重度贫血("30 g/L)。血小板正常者 )100〜300) X 109/L]5例,血小板减低者[(23〜 90) X 109/L]16例。白细胞增高者[(10. 0〜57. 8) X 109/L]6 例,白细胞减低者[(1. 2〜4. 0) X 109/L] 12例,白细胞正常者[(4. 0〜10. 0) X 109/L]3例。 21例患者均出现淋巴细胞比例增高,外周血毛细胞 比例为51%(9%〜78%)。

 
毛细胞白血病中的核糖体-板层复合体
 

图3毛细胞白血病中的核糖体-板层复合体(图中箭头所示) Figure 3 Ribosome lamellar complex in HCL( black arrows indicate)


 

2. 2. 2骨髓细胞形态学检查21例患者骨髓中均 可见毛细胞浸润,其中13例患者骨髓活跃或明显活 跃,6例骨髓增生减低,2例出现干抽。毛细胞比例 在17%〜73%,中位39. 5%,该类细胞大小不一, 10〜20 "m不等,胞质量一般较多,亦有很少者,胞 质淡蓝色或淡灰蓝色呈云雾状,有的胞质周边呈深 蓝色、无或偶见嗜天青颗粒,见图1。

 

1毛细胞白血病患者骨髓中毛细胞光学显微镜图
 

图1毛细胞白血病患者骨髓中毛细胞光学显微镜图 Figure 1 Light microscope image of HCL

2. 2. 3电子显微镜检查13例患者进行了电子显 微镜检查(送外院),其中8例符合经典型的毛细胞 形态,见图2;5例符合变异型的毛细胞形态,其中3 例可见核糖体-板层复合体(ribosome lamellar complex ,RLC),见图3,且均为经典型病例。 2. 2. 4细胞化学染色所有患者行细胞化学染色, POX、SB均为阴性,PAX阳性。TRAP试验阳性率 57. 1V (12/21),其中经典型阳性率 58. 3V (7/12), 变异型阳性率41. 7V(5/12),见图4。

 

毛细胞白血病患者T?AP染色图
 

图4毛细胞白血病患者T?AP染色图(细胞化学染色X100) Digur# 4 TRAP stain of HCL patients(Cytochemical X 100)

2.2.5免疫分型21例患者均行骨髓流式细胞术 检查,经典型 HCL 患者 SIg、CD19、CD20、CD22、 CD11c、CD25、CD103、FMC7 阳性,而 CD7、CD5、 CD10、CD33、CD34、CD117为阴性,见图5;而变异 型HCL患者CD25阴性

2.2.6细胞遗传学检查17例患者行染色体核型 检查,其中6例为正常染色体核型;1例出现复杂核 型异常,表现为 45X,-Y,t(8;12)(q21;q23),del(5) (q21);6例染色体异常发生在第5号染色体上,表 现为46,xy/xx,inv (5),4例表现为染色体的移位 或缺失。

2. 3治疗方案

根据其临床症状、体征、外周血及骨髓细胞形 态、细胞化学染色、细胞免疫表型、电子显微镜、细胞 遗传学等检查结果均符合HCL的患者给予治疗, 但仅有19例患者愿意接受治疗(90. 4%),其中4例 患者采用以干扰素为主(单药或联合苯丁酸氮芥、强 的松)的治疗;15例采用以核苷类似物为主(克拉屈 滨联合地塞米松治疗者1例;10例氟达拉滨联合环 磷酰胺;4例氟达拉滨联合地塞米松,未达CR者联 合米托蒽醌)的治疗。

2. 4疗效评价

19例患者2个疗程后进行疗效评价,总体治疗 有效率(OR)为73. 7%,其中完全缓解率(CR)为 57.9%。应用干扰素治疗的4例患者,1例CR(干 扰素联合苯丁酸氮芥),PR 1例(干扰素联合强的 松),年生存率25% ;应用核苷类似物治疗的15例 患者,10例CR(分别为克拉屈滨联合地塞米松治疗 者1例,氟达拉滨联合环磷酰胺者6例,氟达拉滨联 合米托蒽醌及地塞米松3例),例PR(分别为氟达 拉滨联合环磷酰胺者1例,氟达拉滨联合地塞米松 1例),年生存率53. 3%。

3讨论

毛细胞白血病是一种少见的慢性白血病,其 主要特点为白血病细胞胞质形成细长的突起,形 似绒毛,在扫描电子显微镜、透射电子显微镜或相 差显微镜下清晰可见,在一般光学显微镜下也可 见到,故称毛细胞。毛细胞白血病是罕见的慢性 白血病类型1958年Bouroncle等首次详细报道 后,50余年来,HCL巳经从不可治疗发展为预后 良好的慢性白血病类型,诊治方面有了长足进步。 HCL临床主要表现为肝脾淋巴结肿大,全血细胞 减少,其中以粒细胞和单核细胞减少为特征,骨髓 容易出现干抽,活检易见纤维化,骨髓增生重度低 下时应注意与再障的鉴别诊断诊断该病的主要 依据是在外周血或骨髓中见到有特征性的多毛细 胞。经典型HCL毛细胞周边不规则,胞质呈短绒毛及宽大皱折细。相差显微镜 及扫描电子显微镜检查是辨认毛细胞的重要手 段。酸性磷酸酶染色阳性且不被左旋酒石酸抑 制。细胞标记研究证明绝大多数毛细胞具有B淋 巴细胞标记,少数具有T细胞标记。毛细胞胞质 内含有抗酒石酸的酸性磷酸酶。经典型HCL患 者流式免疫表型CD11c、CD25、CD123、CD103,同 时还表达CD20、CD22,SIg表达中等至强阳性,而 CD5阴性,尤其CD103是HCL较特异的表型,而 变异型HCL患者除CD25表达为阴性外,其余免 疫表型同经典型。同时需与脾边缘区淋巴瘤 (SMZL)相鉴别,SMZL细胞小、染色质致密、无核 仁、具有极性绒毛。SMZL细胞Sg强阳性,多数 SMZL 患者 CD5-、CD10-、CD19+、CD20 +、 CD23-、CD43-、CD79% +、CD25-、CD103-和 FMC7 +,仅20%〜25%的SMZL患者CD5 +。我们21 例患者中脾脏肿大占95. 2%,肝肿大占38. 1%, 淋巴结肿大占33. 3%,全血细胞减少占66. 7%, 其中伴有粒细胞减少占71. 4%,骨髓活跃或明显 活跃占61.9%,骨髓增生减低占28.6%,干抽占 9.5% ;典型HCL患者CD25阳性表达率为 85.7%,变异性HCL患者CD25阳性表达率为 14. 3%,同国外报道的10%基本相同;经典型与变 异型HCL患者TRAP试验差异无统计学意义( >0. 05)。

既往HCL的治疗主要是以干扰素为主联合 其他化疗药物,近20年来,核苷类似物的应用,使 HCL的治疗效果获得了巨大的改善,尤其喷托司 丁和2-氯脱氧腺苷的应用。我们对初诊的21例 患者在治疗上以骨髓衰竭、肝脾肿大等临床症状 严重程度是否影响生活并结合外周血下降的速度 等,综合决定患者的起始治疗时机,治疗药物包括 嘌呤类似物如喷司他丁、克拉曲滨、'干扰素等,对 于骨髓增生重度低下的患者酌情减低起始剂量或 考虑使用干扰素。我们1例骨髓增生活跃的患者 应用克拉屈滨联合地塞米松化疗1疗程后即达 CR,目前国外[1]使用的喷托司丁和2-氯脱氧腺单药 治疗反应率可达90%〜100%,CR也达到70%〜 90%,此例患者有5年病史,首次经克拉屈滨治疗 有效,但2年前疾病进展,应用该药后再次获得完 全缓解,且随访1年,一直处于完全缓解状态,说 明该药治疗后长期疗效较好;国外报道,应用嘌呤 类似物的患者,长期生存率显著提高,中位生存甚 至可达16年[2],现巳成为治疗HCL的首选药物但国内由于目前尚缺乏以上药物,只能应用另一 常用的核苷类似物氟达拉滨代替,效果也优于干 扰素为主的治疗。

我们有15例患者应用以氟达拉滨为主的化疗 方案治疗HCL,结果有10例达CR,2例达PR,再 次证明了氟达拉滨的高缓解率其主要不良反应为 中枢神经系统的毒性、骨髓抑制和免疫抑制。我们 的患者在应用氟达拉滨后出现的主要不良反应是骨 髓抑制和免疫抑制,部分患者会出现严重粒缺,淋巴 细胞迅速下降,甚至达到AIDS患者的水平,而且 CD4细胞减少持续较长的时间,CD8细胞、B细胞、 单核细胞和NK细胞也会下降,但恢复较快,这些细 胞减少可出现致命性的感染,往往需要强有力的抗 感染治疗后才逐渐恢复;神经毒性是氟达拉滨的另 一主要不良反应,国外报道[]当使用大于推荐剂4 倍以上的剂量时(每天96 mg/m2),可出现严重的、 不可逆的神经毒性,我们的患者均每天应用35 mg/ m2,未见明显的神经毒性,且同样有较高的有效率, 故可以推断在每天35 mg/m2剂量下,神经毒性发生 率极低且不影响疗效。本研究观察发现氟达拉滨联 合地塞米松组出现的不良反应最少,其次为联合环 磷酰胺组、米托蒽醌组,但疗效以氟达拉滨联合环磷 酰胺组为最佳,且多个疗程无骨髓蓄积抑制作用,所 以可以作为国内首选方案。

虽然HCL的治疗获得了长足进步,但生存曲 线显示,获得缓解的患者生存曲线并没有达到平 稳的直线状态,综合国外多个长期随访研究发 现[4],即使随访到10年以上,接受喷司他丁或克 拉曲滨的患者,复发率仍可达30%〜40%,因此, 科学合理的MRD监测可以为治疗提供准确的信 息,流式免疫分型、PCR是用以检测MRD的有效 手段。

参考文献!

[1]    Grever MR. How I treat hairy cell leukemia [J]. Blood, 2010115(1):21-8.

[2]    Else M,Dearden CE, Matutes E,et al. Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia,treated initially with pentostatin or cladribine,at a median of 16 years from diagno-sis[J]. Br J Haematol2009,145 (6) 733-40.

[3]    Tadmor T. Purine analog toxicity in patients with hairy cell leuke-mia[J]. Leuk Lymphoma,201152(Suppl 2) 38-42.


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